1.MALİGN MEME HASTALIKLARINDA TEDAVİ YAKLAŞIMI
1.A.Meme kanseri insidansı
Meme kanseri insidansı, 1940 yılından bu yana A.B.D de yapılan istatistiksel verilere göre her yıl için %1 olarak verilmektedir.(1) Maalesef, son 50 yıl içinde tanı ve tedavi yöntemlerindeki ilerlemelere rağmen meme kanserine bağlı mortalite oranında değişme olmadığı görülmektedir. Bilindiği üzere meme kanseri daha çok endüstrileşmiş ülkelerin hastalığı olarak bilinmektedir.
Waterhouse ve ark. tarafından dünya nüfusu üzerinde yaş standardizasyonu yapılarak elde edilen verilere göre en yüksek insidans endüstrileşmiş ülkelerde görülmekle birlikte, en düşük insidans Asya ve Afrika popülasyonlarında görülmektedir. Orta Amerika ve Akdeniz ülkeleri ise bu ikisinin arasında yer almaktadır.(2)(Şekil 1) Batı ülkelerine son zamanlarda artan göçlerle beraber çevresel olduğu düşünülen etmenlerin ve değişen yaşam tarzının, gelişmemiş ülkelerden gelişmiş ülkelere göç eden nüfusta kanser insidansını arttırması tabloyu daha belirgin hale getirmektedir.(3) Öte yandan epidemiyolojik olarak 70 yaşına kadar olan kadın popülasyonun %10’u meme kanserine yakalanmaktadır.(4) Ancak meme kanserinden ölüm oranının gelişmekte olan ülkelerde daha yüksek olduğu da bilinmektedir.
GLOBOCAN verilerine göre dünyada en çok tanı konulan kanserler arasında meme kanseri %11.9 ile ikinci sırada yer almaktadır. Son zamanlarda meme kanserinin insidansında bir artış dikkat çekmektedir. Kadınlarda meme kanseri insidansının önceki dönemlere göre %20 oranında ve meme kanserinden ölümlerin ise %14 oranında arttığı ifade edilmektedir. Türkiye Birleşik Veri Tabanı istatistiklerine göre ülkemizde 38.6/100.000 ile meme kanseri kadın kanserlerinde ilk sırada yer almaktadır.(Şekil 2) Özmen ve ark. çalışmalarına göre, ükemizde meme kanseri sıklığı ve mortalitesi artmakta olduğu yönündeki TMHD veri tabanına göre yaptıkları çalışma da bu bulguları desteklemektedir. Aynı çalışmada toplum tabanlı tarama programı ve farkındalığın olmaması erken evre meme kanseri oranının düşük olmasına neden olmaktadır.(5)
Erken tanının sağ kalım üzerindeki etkisi tartışmasızdır. “Human maintenance organisation” (HMO) verilerine göre meme ile ilgili yakınmalar nedeniyle hekime başvurular son 10 yılda %16 oranına ulaşmıştır.(6,7) Günümüzde, meme biyopsileri tüm cerrahi patoloji örnekleme yöntemleri içinde %5 oranında bir yer kaplamaktadır. Her ne kadar başvuran hastalardaki bir çok klinik semptom çoğunlukla benign meme hastalıkları ile ilişkili olsa da ayaktan başvuruların %4 ü kanser tanısı almaktadır.(7)
Sağlanan bir çok gelişmeye karşın, 50 yaşın altındaki hastalarda kanserin erken tanısı zorluğunu korumaktadır. Gelişmemiş ülkelere meme kanserini tarama, teşhis ve tedavi imkanlarına ulaşmasının kolayşatırılması bu kanser türüyle mücadeleyi olumlu etkileyecektir.
1.B. Meme kanseri etyolojisi
Meme kanseri etyolojisinde rol oynayan etkenler, coğrafik etkenler, radyasyon etkileri, elektromanyetik alanlarda yaşama, çevresel kirlilik, reprodüktif etkenler, genç yaşlarda maruz kalınan ve ilerde meme kanserine neden olabilecek çevresel etkenler olarak incelenebilir.
B.1.Coğrafik etkenleri
Nüfus esas alınarak yapılan A.B.D kaynaklı çalışmalar, meme kanseri insidansı ve nüfus yoğunluğu arasında doğrusal bir ilişki olduğunu göstermiştir (20). Öte yandan bu çalışmalarda; düşük parite, yüksek gelir düzeyi, yüksek eğitim düzeyi meme kanseri prevalansında artmaya neden olarak bölgesel anlamda farklılıklar oluşturmaktadır (21). Son çalışmalarda, güneş ışığını az alan ülkelerde yaşayan nüfusta meme kanseri insidansı yüksek bulunmaktadır (25,27). Yapılan in vitro çalışmalarda Vit D’nin meme kanseri üzerinde inhibitör rol oynadığı gösterilmiştir. Güneş ışığının ciltte Vit D sentezi için gerekli olduğu göz önüne alınırsa kuzey ülkelerindeki meme kanseri insidansı yüksekliği belki açıklanabilir.
B.2.Radyasyon
Radyasyonun meme kanseri gelişimindeki rolü uzun süre bilinmektedir. Doğada UV ışınları ve toprakta depolanan Radon doğal radyasyon kaynaklarıdır. Ancak meme kanserinde iyatrojenik veya beklenmedik dozda radyasyon maruziyeti kanser nedeni olarak kabul edilmektedir. Burada önemli bir konu iyatrojenik veya kazai radyasyona maruz kalınan yaşın meme kanseri oluşumunda önemli olduğudur. Tüberküloz tedavisi, omurga anomalileri v.b gibi sürekli takip amaçlı radyolojik görüntüleme zorunluluğu belli başlı nedenler arasında sayılabilir. Öte yandan, günümüzde, her ne kadar 40 yaş sonrası kadınlarda mamografi sırasında alınan radyasyonun kanser gelişimi konusunda etken olduğunu gösteren kanıt olmasa da dikkatler mammografik incelemelerin sorgulanması gerektiği üzerinde yoğunlaşmaktadır. Son zamanlarda, meme kanserinde “error triad” tanımlanmıştır. Bu triadın bileşenleri
-40 lı yaşlarda çekilen mamografilerin BIRADS 0 olarak yorumlanması
-Hastanın bir yakınma ile hekime başvurması
-Hekimin muayene bulgusu olmaması
olarak tanımlanmaktadır. Bir çalışmada mamografi sırasında hastanın maruz kaldığı radyasyonun 18/100.000 insidans ile meme kanserine neden olabileceği bildirilmiştir (x). Bu nedenle tarama mamografilerinin sıklığı tartışmaya açılmıştır. Ancak henüz mevcut standart uygulamayı değiştirebilecek yeterli veri elimizde yoktur.
Parite de radyasyona maruz kalınan yaşa ilaveten etyolojide düşünülmesi gereken bir konudur. Reproüktif dönemde iyatrojenik veya insidental radyasyona maruz nullipar bir kadının, doğum yapmış olan reprodüktif çağdaki bir kadına göre meme kanseri yönünden riski daha fazladır. Mesleki olarak (hava yolu çalışanları, radyoloji teknisyenleri v.b) düşük doz çevresel radyasyona maruziyetin meme kanserinin gelişimi ve mortalitesi üzerine etkisinin olmadığı gösterilmiştir (32,41,42).
B.3.Elektromanyetik etkiler
Günümüzde, dolaşan kandaki melatonin hormonu salgılanmasının, östrojen hormonu düzeyini azalttığı yönünde görüşler yoğunluk kazanmaktadır. Bir çok in vitro ve in vivo hayvan çalışmaları elektromanyetik alanlar (EMA), melatonin ve östrojen hormonu ilişkisi ile meme kanseri oluşumu doğrudan ilişki olduğunu gösteren çalışmalar vardır (49,52). Yüksek gerilim hatları, bunlar ile bağlantılı olarak transformatör noktaları ve çeşitli elektrikli ev aletleri ve elektronik aygıtların bir EMA varlığı oluşturdukları bilinmektedir. Bu durumun meme kanseri oluşumunu kolaylaştırdığı yönündeki çalışmaların daha da desteklenmesi kaçınılmazdır (59,60).
B.4.Zehirli atıklar
Zehirli atıklar ve meme kanseri ilişkisi üzerine yapılan epidemiyolojik çalışmalar özellikle organoklorin bileşikleri üzerine yoğunlaşmıştır. Bunların başında pestisidler (tricloromethane=DDT, chlordane, hexachlorobenzen) gelmektedir. Öte yandan bazı endüstriyel kimyasalların ve onların metabolitlerinin süt sıvısına geçebileceği, hatta memenin duktal epitel hücrelerine doğrudan 17-β-estradiol benzeri etki yaparak meme kanserine neden olabileceğine dair görüşler vardır. Bu tip etkiyi yapan endüstriyel kimyasalların başında polibromine bifeniller gelmektedir. Ancak dioxin (polychlorinated dibenzo furan) maddesi de bir endüstriyel kimyasal olmakla birlikte, hayvan deneylerinde meme kanserine neden olmakla birlikte, antiöstrojen etkiye sahip olabileceği bilinmektedir. Bu nedenle bu konuda ileri çalışmalara ihtiyaç vardır.
Pestisidler, özellikle organoklorin bileşikleri lipofilik maddeler olup metabolize edilebilmeleri güç ve dolayısı ile organizmadan atılmaları zordur (66). DDT v.b bu gibi maddelere et, süt ve balık tüketimi ile maruz kalınabileceğinden, bu gibi maddelerin kullanımının sınırlandırılması gerektiği artık tartışma götürmemektedir (70).
B.5.Reprodüktif etkenler
Bilindiği üzere aynı çevresel şartları paylaşan kadınlarda, erken menarş, geç menopoz, hiç doğum yapmamış olmak, ilk doğum yaşının ileri yaşlarda olması meme kanseri riskini artırmaktadır. Bu durum doğrudan over fonksiyonları ile ilgilidir. Cerrahi ve kimyasal ooferektominin meme kanseri riskini azalttığı uzun süredir bilinmektedir.
Over fonksiyonlarındaki azalmanın, melatonin düzeyindeki artmayla olan ilişkili olduğu ve bunun sonucunda meme kanseri riskinin azalmasının söz konusu olduğunu gösteren klinik çalışmalar bulunmaktadır (81-4). Bu çalışmaların sonuçlarına göre endokrin dengeye etki ederek meme kanseri gelişimine etki eden en önemli çevresel faktörün ışık olduğu sonucuna varılabilir. Over fonksiyonlarının başladığının önemli göstergesi menarştır. Gelişmiş ülkelere erken menarş sıklığı artmaktadır.
Hipotalamustaki suprakiasmatik nukleusun nörohumoral etki ile pitüiter ve gonadal endokrin fonksiyonlara etkisi melatonin dengesiyle yakından ilgilidir. Melatonin salgısındaki ışık ve karanlık etkisinin gonadal fonksiyonların başlamasındaki rolü halen aydınlatılmayı beklemektedir.
Gebelik ve hCG etkisinin meme kanserinden koruyucu etkisi yaşa bağlı olarak düşünülebilir. Epidemiyolojik bir çalışma ilk doğum yaşının 30-35 sonrası ve 20 yaşın altında olmasını da meme kanseri gelişimi için risk olarak kabul edilebileceği yönünde sonuç vermektedir (75-9).
B.6.Reprodüktif dönemde maruz kalınan çevresel etmenler
Önemli bir toplumsal sorun olan sigara kullanımı, kadınlar arasında yaygınlaşmaktadır. Sigaraya başlama yaşının daha erken yaşlara kaydığı da göz önüne alınırsa konunun önemi daha da belirginleşir. Ülkemizde her yıl neredeyse 100 bin den fazla kişi sigaraya bağlı hastalıklar nedeniyle ölmektedir. Türkiyede yaklaşık 20 milyon kişinin sigara kullandığı tahmin edilmektedir. Gelişmiş ülkelerde bu tablo daha da dramatik olup örneğin ABD de kadınların %22 si sigara kullanmaktadır. Bu nedenle kadınlarda en sık ölüm nedeni olarak akciğer kanseri meme kanserini yakalamış bulunmaktadır. Sigaranın içerdiği benz-piren ve polisiklik hidrokarbonlar metabolize edilerek meme dokusunda karsinojenik epitelyal değişikliklere neden olabilmektedir. Son zamanlarda yapılan bir çok çalışmada, sigara içen kadınların erkeklere göre akciğer kanserine daha yatkın olduğu gösterilmiştir. Burada östrojen reseptörleri (ER) ve progesteron reseptörleri (PR) üzerinden bir etki olduğu bunun da p53 geni ilişkili bulunduğunu ifade bildiren çalışmalar vardır (14,88). Bu çalışmalar doğrultusunda, sigaranın akciğer ve meme kanseri gelişimini benzer mekanizmalar ile tetikleyebileceğini söylemek yanlış olmayacaktır (13).
Alkol kullanımı meme kanseri riskini artırmaktadır. Kanser gelişme olasılığı tüketilen alkol miktarı ile doğru orantılı olarak artmaktadır. Alkolün meme kanseri gelişimine etkisi, hipotalamusu etkileyerek lüteinizan hormon (LH) düzeyinde yaptığı değişikliklere bağlanmaktadır. Alkol tüketiminin hipotalamo-pitüiter-gonadal sistem üzerine etkisinin doza bağımlı olarak melatonin salgısını ile de yakından ilişkili olduğu gözlenmiştir. Literatürde, bunun en önemli göstergesi olarak alkol kullanan kadınlarda 24 saatlik idrarda atılan melatoninin metaboliti olan 6 sülfatoksimelatonin miktarı olduğu belirtilmektedir (90).
1.C.Tiplendirme
C.1.Tiplendirmenin histolojik temeli
Meme kanserinin bir kadının hayatı boyunca ne zaman ve hangi etyolojik ajanla tetikleneceği hala tartışma konusu olmaya devam etmektedir. Bununla beraber geç menarş ve 24 yaşından evvel doğum yapmış olmak meme kanseri riskini azaltmaktadır. Bununla beraber 19 yaşından önce iyonize radyasyona maruziyet ve nulliparite patogenezde rol oynamaktadır. Burada dikkati yoğunlaştırmak gereken kritik ayrıntı, menarş ile ilk doğum yaşı arasında geçen süredir. Meme kanserinin patogenezini bu bağlamda düşünmek yerinde olacaktır. Meme kanserinin orijin aldığı hücreler “terminal dukto lobuler unite”=TDLU adı verilen bölgede bulunur.
Yapılan otopsi çalışmalara göre, TDLU terminal duktuslar (TD) ve duktuler hücrelerden oluşur. Bu kompleks Lobul 1 olarak tanımlanmaktadır. Lobul 1 nullipar populasyonda kantitatif olarak daha yoğun bulunmaktadır. Buradan atipik TDLU ve duktal karsinoma in situ (DKIS) ya da atipik lobuler hücreler ve sonra lobuler karsinoma in situ (LKIS) gelişimi söz konusu olacaktır. Özetle Lobul 2 LKIS gelişiminden sorumlu histopatolojik yapı olmaktadır. Lobul 2 den gelişen Lobul 3 sklerozan adenozis-adenofibroma-apokrin kistlerin gelişimine temel teşkil etmektedir. Lobul 3 en gelişen Lobul 4 ise “lactating adenoma” gelişiminden sorumlu tutulmaktadır (Şekil 1). Genel populasyon üzerinde yapılan çalışmalarda Lobul 1 oranı %22.5, Lobul 2 oranı %37.3, Lobul 3 oranı %38.4 bulunmuştur. Hiç doğum yapmamış kadın populasyonda Lobul 1 %45.9, Lobul 2 oranı %47.2 ve Lobul 3 oranı ise %6.9 olarak saptanmıştır. Doğum yapmış populasyon üzerinde yapılan çalışmalarda Lobul 1 %16.9, Lobul 2 %35 ve Lobul 3 ise %47.9 olarak bulunmuştur. BRCA 1 taşıyıcıları ve genetik yatkınlığı olan populasyondan elde edilen doku örneklerinde Lobul 1 %47.9, Lobul 2 %39.9 ve Lobul 3 oranının ise %9.9 olduğu gözlenmiştir.
Öte yandan, mammoplasti ve mastektomi spesimenlerinin histopatolojik olarak incelenmesiyle tanımlanan bu lobul tipleri içinde Lobul 1 oranının, yukarıda tanımlandığı hali ile nullipar populasyonda ve invazif kanserli hasta örneklerinde tümör dışı dokuda daha yüksek oranda bulunması oldukça dikkat çekicidir (Şekil 2).
C.1.A.İn situ karsinoma
Duktal karsinoma in situ (DKİS)
İnsidans-mikroskopik özellikler
Duktal karsinoma in situ, Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından “epitelyal hücrelerin, memenin duktal-lobüler sistemi tarafından sınırlandırılmış belirsiz veya net sitolojik atipinin olduğu ama invazive bileşenin olmadığı neoplastik proliferasyonu” olarak tanımlanmaktadır.DKİS yeni tanı meme karsinomlarının %20-25’ini oluşturmaktadır. Son 40 yılda insidansı yüzbinde 1.87’den yüzbinde 32.5’a kadar yükselmiştir. Bu insidansın artmasında mamografinin taramalarda daha etkin kullanılmasının rolü açıktır. Çünkü olguların %80-85 kadarı mammografik incelemelerdeki kalsifikasyonlar ile bulunabilmektedir. DKİS olgularının %20-30 kadarı mammografik doku yoğunluğunda artış ile saptanabilirken eşlik eden mammografik doku distorsiyonları da görülebilmektedir. Meme başı akıntıları ve Paget hastalığına eşlik edebilmektedir. (bizim makaleler)
Olguların %98.8 kadarı unisentrik olup segmental yayılım gösterir (holland). Multisentrik DKİS varlığında ise lezyonlar en az iki farklı kadranda bulunan odaklar şeklindedir. Son zamanlarda cerrahi uygulamalarda “mulltisentrik” veya “multifokal” lezyon kavramlarının bu bağlamda dikkatli kullanılması gereken terimler olup konuya cerrahi tedavinin meme koruyucu cerrahi bahsinde değinilecektir.
Tanı aşamasında genellikle en kesin ve sağlıklı yaklaşım, palpe edilemeyen lezyonlarda mammografik veya ultrasonografik işaretleme ile eksizyonel biyopsi yapılmasıdır. DKİS tanısı özellikle 2 mm nin altındaki ve en az 2 duktal yapının tutulduğu “low nuclear grade” lezyonlarda, örnekleme “tru-cut” biyopsi yöntemi ile yapılmış olsa bile hastanın zarar görmemesi açısından açık biyopsi yöntemini gerekli kılabilecektir. Eksizyon materyalinin radyolojik incelemesi ile lezyonun tamamen çıkarıldığı teyid edilmeldir. Pratikte eksize edilen materyalin cerrah tarafından patolog ile beraber orientasyonunun çok dikkatli yapılması ve örneklemelerin, özellikle geniş eksize edilen lezyonlarda eksizyon materyalini merkezindeki 3 cm lik bir alanı içerecek şekilde, materyalin uzun aks boyunca 0.3-0.4 mm kalınlıkta kesitler alınarak yapılması tanıyı daha sağlıklı koydurabilir.
Eksize edilen materyalde histopatolojik olarak DKİS saptanması durumunda güvenli cerrahi sınırın iyi tanımlanması, re-eksizyon ve rekürrens olasılığının azaltılması yönünden önem taşır. Bunun yanında gözden kaçabilecek bir mikroinvazive odak hasta için yaşamsal önem taşır. Ayrıca adjuvan tedavilerin planlanması açısından da yönlendirici olacaktır.
Prognostik açıdan bakıldığında memenin DKİS lezyonlarında;
1. Hücresel dizilim ve yapısal özellik
2. Nekroz varlığı
3. Nükleer grade
Cerrah için takip aşamasında son derece yararlı bilgiler içerir.
a.Hücresel dizilim ve yapısal özellik: Bu kavram göz önüne alındığında DKİS lezyonları,
-Kribriform
-Mikropapiller
-Papiller
-Solid
-“Clinging/flat”
Olarak tiplendirilebilir (Şekil 21-5a). Hücresel dizilim ve yapısal özellik göz önüne alındığında DKİS lezyonları %62 oranında yukarıdaki tiplerin bir veya bir kaçının bir arada olduğu karışık bir yapı gösterir. Tek başına solid tip ise %31 oranındadır. Mikropapiller DKİS lezyonları ise nükleer grade ve nekroz varlığından bağımsız olarak %71 oranında multisentrik (yani farklı kadranlarda odak varlığı) olma eğilimindedir. Mikropapiller DKİS lezyonu olan hastaların “intraduktal papillamatozis” yönünden dikkatli araştırılması akademik bir ilgi alanıdır. Bu lezyonun, solitern intraduktal papillom lezyonundan farklı olarak intraduktal papillomatozis zemininde gelişmişebileceği ihtimali tartışma konusudur. Öte yandan intraduktal papillomatozis prekanseröz kabul edilmesine rağmen solitern intraduktal papillom prekanseröz kabul edilmez ve retroareolar yerleşimlidir.
b.Nekroz: Histopatolojik incelemede komedo ve non-komedo olarak ayrılabilir. Komedo nekroz duktusun ortasında karyorektik debris varlığı ile karakterizedir ve yüksek nükleer grade göstergesi olabilir. Sıklıkla kalsifikasyonun eşlik etmesi söz konusudur.
c.Nükleer grade: Nükleer grade temel alınarak DKİS lezyonları düşük, orta ve yüksek olmak üzere üç kısma ayrılır. Hücre nükleusu, eritrositlerin 1.5-2 katı kadar hafif büyüme göstermişse ve uniform karakter taşıyorsa ve nükleer membran düzenli kontüre sahipse ise buna “düşük nükleer grade” denir. Eğer hücre nükleusu eritrositlerin 2.5 katından daha fazla, yoğun kromatin içerikli ve düzensiz membrana sahip ve uniform yapıyı kaybetmişse buna “yüksek nükleer grade” denir. Orta nükleer grade hücreler ise uniform yapının yer yer korunduğu bir mikroskopik görünüm arz eder.
“Yüksek nükleer grade” li DKİS olguları genellikle hücresel dizilim ve yapısal özellik olarak solid veya mikropapiller olup komedo nekroz içerirler. Komedo nekroz odaklarının kalsifikasyon içermesi mamografilerde pleomorfik punktat mikrokalsifikasyonlara neden olabilir. Periduktal stromadaki desmoplastik reaksiyon ise palpable kitleye neden olabilir. Meme başının Paget hastalığı sıklığı “yüksek nükleer grade” li bir DKİS olgusunu vurgulayabilir. “Düşük nükleer grade” li DKİS olguları ise solid/kribriform bileşenli olup solid bileşen daha az belirgindir. Nekroz yoğun olmayıp kalsifikasyonlar çok daha küçük odaklar halindedir. Bu tip olgular palpable bir kitleden çok, sıklıkla görüntüleme bulgusu şeklinde insidental olarak cerrahın karşısına çıkar.
Burada DKİS olgularının az rastlanan iki morfolojik türü daha olduğunu akılda tutmak klinik deneyim yönünden önem taşır. Bunlardan ilki apokrin morfolojili DKİS, diğeri ise kistik hipersekretuar DKİS’dur.
Apokrin morfolojili DKİS, hücresel dizilim ve yapısal özellik bakımından solid, mikropapiller ve kribriform bileşenleri içerebilir. Ayrıca komedo nekrozlu olabileceği gibi “yüksek nükleer grade” li olabilir. Fakat histopatolojik incelemede lobuller ve sklerozan adenozis alanlarına doğru ilerleyebilmesi benign bir lezyon olan apokrin adenozisin ayırıcı tanısında zorluk yaratabilir.
DKİS tanısı, klinik özellikler ve yaklaşım
Kistik hipersekretuar DKİS ise makroskopik ve mikroskopik kistik hastalık zemininde gelişebilir. Hem makroskopik hem de mikroskopik incelemelerde kistin içeriği, visköz ve homojen eozinofilik materyal ile doludur. Bu nedenle palpable ve yoğun içerikli kistlerde cerrahi yaklaşım özen ve dikkat ister. Özellikle bilateral makroskopik kistik hastalıkta perimenopozal yaş grubunda takip bazı önemli klinik bulguları göz önünde tutmayı gerektirir. Multiple, bilateral olan ve mükerrer ince iğne aspirasyonlarına rağmen tekrarlayan bu gibi olgularda kist içeriği hemorajik ise özellikle görüntüleme bulguları da dikkate alınarak davranılmalı ve cerrahi olarak biyopsi kararı geciktirilmemelidir.
Bütün bunların yanında invazif kanserlerin adjuvan tedavi sürecinde, hem kemoterapinin hem de radyoterapinin, memenin duktal epiteli üzerinde DKİS morfolojisini taklid edebilecek değişiklikler yapabileceği akılda tutulmalı, neoadjuvan tedavi sonrası invazif kanserlerde cerrahi girişim zamanlaması ve cerrahi güvenlik sınırının tayini hem patolog hem cerrah tarafından önemli bir sorun olarak kalmaya devam etmektedir.
Günümüzde DKİS tanı ve tedavisinde Silverstein ve ark.’ının önerdiği “grade” ve “nekroz” temelli histopatolojik yaklaşım hücre dizilim ve yapısal özelliklerin farklılığından kaynaklanabilecek sorunları en aza indirerek Van Nuys kriterlerinin daha rahat belirlenmesine olanak tanımaktadır (30). Bu durumda sınıflama şu şekilde olmaktadır;
1. “High grade”
2. “Non high grade” komedonekroz ile beraber
3. “Non high grade” komedonekroz yok
Ancak burada hücre polarizasyonu da dikkate alınmalı diyen araştırmacılar bulunmaktadır (31). Bu nedenle gittikçe artan bir şekilde artık moleküler parametreler üzerinde durulmaktadır.
DKİS olgularının tarama ve tarama ve tanısı dikkat ve deneyim gerektiren bir konudur. Fizik muayenede sıklıkla bir bulgu yoktur. Mammografide mikrokalsifikasyon bulgusu bazen magnifiye görüntüler ile yakalanmaktadır. İnce iğne aspirasyon biyopsileri invazive karsinom ile ayırıcı tanı sağlamamaktadır. Kalın iğne ile yapılan vakumlu kor biyopsiler (VKB) daha yüksek sensitivite ve spesiviteye sahip olsa da %18 e yakın oranda örnekleme hataları bildirilmektedir (47). Aslında bu bir bakıma VKB ile saptananan DKİS olgularında açık biyopsiyi zorunlu kılmaktadır. Bu açıdan bakıldığında mammografik veya ultrasonografik işaretleme ile lezyonun eksizyonel biyopsi ile çıkarılması definitif tedaviyi de olanaklı kılabilmektedir (49).
DKİS tedavisi
Lokal ve sistemik olarak ikiye ayrılır. Lokal tedavi, mastektomi, radyoterapi, eksizyon+radyoterapi seçeneklerini içerir. Sistemik tedavi ise hormonoterapi ile sınırlıdır. Rekürrensin in situ olabileceği gibi invazif kansere evrilerek olabileceği akılda tutulmalıdır. Hastalığın aslında metastaz yapması sözkonusu olmasa da %1-2 oranında aksiller tutulum olabileceği akılda tutulmalıdır. Lokal rekürrensin invazif kanser olarak olması ise sağ-kalımsal bir sorunu beraberinde getirir.
DKİS lokal tedavisinde mastektomi seçeneği:
Olguların %98 inde tam bir sağaltım sağlamaktadır (59,67). Literatür verileri, bu yüksek başarı oranının, olguların klinik prezentasyonun, palpable kitle veya salt radyolojik görüntü bulgusu olup olmamasından bağımsız olduğunu göstermektedir. Bu durum aynı zamanda Silverstein kriterlerinden de farklı değerlendirilmelidir. Mastektomi sonrası rekürrens ya atlanmış bir invazif kanser varlığından ya da ameliyat yerinde özellikle fleplerde cerrahi eksizyon materyeline girmemiş bir insitu odaktan gelişir. Bu nedenle cerrah ameliyat sonrası hasta takibini titizlikle yapmalıdır.
DKİS lokal tedavisinde meme koruyucu cerrahi (MKC) seçeneği:
Mastektomiye göre olguların lokal kontrolünde MKC daha sık başvurulan bir yöntem olmaya devam etmektedir. İnvazive meme kanserlerinde mastektomi ve MKC yi karşılaştıran çok sayıda prospektif randomize çalışma olmasına rağmen DKİS olgularında mastektomi ve MKC yi karşılaştıran çalışmalar yetersizdir. Öte yandan DKİS lezyonlarının invazive rekürrenslerinin MKC ile tedavi edilmesinin sağaltıma katkısı da belirsizliğini korumaya devam etmektedir. Selektif östrojen reseptör modülatörlerinin aktif klinik kullanımından önceki dönemlerde bile MKC sonrası radyoterapi (RT) uygulaması ile 15 yıllık takiplerde %98’e varan sağkalım oranları bildirilmiştir (53). Günümüzde ise MKC sonrası invazive rekürrenslere etki eden risk fakörleri hakkında tartışmalar devam etmektedir. Sadece MKC ve RT uygulaması sonrası, invazive rekürrense etki eden en önemli iki faktörün yaş ve yetersiz cerrahi güvenlik sınırı olduğu konusunda genel bir kanı bulunmaktadır. Burada önemli olan 1 mm boyundaki bir DKİS olgusunda 2 mm kadar bir güvenli sınır bırakmanın rekürrensin önlenmesindeki rolüdür. Eğer 2 mm den az bir cerrahi güvenlik sınırı var ise takipte hasta premenopozal olsa bile MG incelemenin zorunlu olabileceği akılda tutulmalıdır. NSABP B-17 çalışmasının verilerine göre lokal rekürrens 49 yaş öncesi hastalarda %15, 50-60 yaş arasında %10 ve 60 yaş sonrasında ise %9 olarak bildirilmektedir (50). Bu bulguları destekleyen geniş hasta gruplarını içeren NSABP B-24 ve EORTC çalışmaları da (51) göz önüne alındığında özellikle premenopozal ve reprüdüktif yaş grubu hastalarda en uygun tedavi seçeneğinin MKC sonrası RT ve Tamoxifen uygulaması olduğu sonucuna varılabilir.
Öte yandan “grade” ve histolojik özelliklerin lokal rekürrens üzerine etkisi önemli bir tartışma konusudur. Yapılan geniş hasta gruplarını içeren çalışmalarda yüksek “grade” ve/veya komedo nekroz varlığında MKC ve RT uygulaması sonrası, düşük “grade” lezyonlara göre daha yüksek lokal rekürrens oranları saptanmıştır. Yüksek grade ve komedo nekrozlu DKİS olgularının aynı tedavi modaliteleri sonrası 10 yıllık takiplerde daha kısa sürede rekürrens gösterdikleri de saptanmıştır (50,51).
Bununla beraber solid/komedo tipinde DKİS olgularının “clinging” ve micropapiller DKİS olgularına göre, MKC ve RT sonrası 2.25 ile 2.39 kat daha fazla rekürrens oranına sahip oldukları adı geçen çalışmalarda gösterilmiştir. “Clinging carcinoma” WHO tarafından günümüzde “flat epithelial atipia” olarak tanımlanmaktadır. Palpable kitle veya meme başı akıntısı ile başvuran hastalardaki DKİS olguları, klinik belirti vermeksizin sadece mammografik olarak saptanan DKİS olgularına göre daha yüksek rekürrens oranlarına sahiptir.
DKİS olgularında radyoterapi (RT) seçeneği
DKİS olgularında MKC sonrası RT uygulamasının rekürrensleri azalttığı gösterilmiştir. Bu konuyla ilgili olarak 4 prospektif randomize çalışma bulunmaktadır. NSABP B-17 çalışması randomize edilmiş 818 DKİS olgusu üzerinde gerçekleştirilmiş olup sadece MKC ve MKC sonrası 50 Gy total meme RT alan hastaları karşılaştırmıştır. Bu çalışma 12.yılın sonunda lokal rekürrens oranı MKC sonrası RT ile sadece MKC yapılan hastalardaki %30.8 den %14.9 a düştüğü göstermiştir. Ayrıca aynı çalışmada, MKC sonrası RT uygulaması yapılan grupta sadece MKC uygulanan gruba göre lokal invazive kanser insidansının %16.4 ten %7.1’e düştüğü de gösterilmiştir.
1010 hasta üzerinde gerçekleştirilen EORTC 10853 çalışmasında 10 yıllık takip sonrasında lokal rekürrens oranının MKC sonrası RT ile sadece MKC yapılan hastalardaki %26’dan %15’e düştüğü görülmüştür. Aynı çalışmada MKC sonrası RT uygulaması yapılan grupta sadece MKC uygulanan gruba göre invazive kanser insidansının %13’ten %8’e düştüğü gözlenmiştir. Bununla beraber, gerek 1701 hasta içeren UK ANZ çalışması ve gerek 1067 hasta içeren SweDICS çalışmaları da MKC sonrası 50 Gy total meme RT verilmesinin hem lokal rekürrensi hem de invazive kanser insidansını kümülatif olarak anlamlı azalttığını göstermiştir.
Özellikle Silverstein tarafından Van Nuys kriterlerinden yola çıkarak irdelenen geniş lokal eksizyon sonrası RT uygulanmayabileceği konusu hakkında yapılan çalışmalar da klinik uygulamada dikkat çekicidir. Burada lezyonun “grade”i, hastanın yaşı, cerrahi güvenlik sınırının genişliği, lezyonun büyüklüğü önem kazanmaktadır. Genellikle 2.5 cm ye kadar olan tümörlerde “grade” düşük veya orta ise 3-12 mm arası bir güvenlik sınırı hedef alınmalıdır. Ancak bu tip lezyonlarda 5 yıllık rekürrens oranının %6.1 olarak saptandığı çalışmalar vardır. Bu oran yüksek “grade” lezyonlarda %15.3’e varabilmektedir.
Bu nedenle genel geçerli görüş DKİS olgularında MKC sonrası total meme RT uygulanmasının lokal rekürrensleri azalttığı ve invazive kanser insidansını da düşürdüğü yönündedir.
DKİS tedavisinde aksiller yaklaşım veya sentinel lenf nodülü (SLN) biyopsisi
DKİS invazive bir özellik göstermediğinden aksiller diseksiyon gerekli görülmez. Geniş serilerde MKC sonrası RT ve hormonoterapi görsün ya da görmesin, uzun dönem takiplerde aksiller lenf nodülü metastazı oranı %0.1’den az bulunmuştur. Bu durum SLN biyopsisinin de rutin uygulanmasının mutlak gerekliliğinin sorgulanmasına neden olur. Ancak seçilmiş bazı yüksek riskli hastalarda eşlik eden invazive kanser olasılığı göz önüne alınarak SLN uygulanabilir. Özellikle tru-cut biyopsi ile tanısı konulmuş DKİS olgularında %5-18 oranında invazive kanser olabileceği düşünüldüğünde bu tip hastalarda SLN biyopsi yapılması uygundur. Öte yandan DKİS mastektomiyi zorunlu kılıyorsa mastektomi öncesi hazırlık yapılarak SLN biyopsi uygulanabilir. Klinik bulgu ile başvuran DKİS olgularında mikroinvazive veya invazive odak varlığı olasılığı mutlaka düşünülmeli, bu tip hastalarda %3-20 oranında aksilla metastazı olabileceği öngörülerek SLN kararı alınmalıdır.
SLN biyopsi örneklemesinde aksiller mikrometastazların varlığının prognostik değeri tartışmalı olduğundan immünhistokimyasal boyama önerilmemektedir. SLN örneklemesinde saptanan hücresel grupların çoklukla artifakt olması immünhistokimyasal incelemenin değerini de düşürmektedir. Ayrıca bazı çalışmalarda biyopsi sonrası meme epitelyum hücrelerinin deplasmanı söz konusu olabileceğinden yalancı pozitiflik durumu olabileceği gösterilmiştir (103).
Abb. EMA, DDT, ER, PR, LH
Turkiye Klinikleri J Gen Surg-Special Topics 2013;6(2):1-6
Figure 2.1 ler 5.1 alıntı yap.
30n
